Prämutationträger

FXTAS

Bis zum Beginn des neues Jahrtausends galten Träger der Prämutation unter Ärzten und Wissenschaftlern als symptomfrei und in keiner Weise von der Genveränderung betroffen. Randi Hagerman und ihrem Team fiel indes zunehmend auf, dass Mütter betroffener Kinder häufig von Großvätern berichteten, die im fortgeschrittenen Alter, beginnend jenseits der 50, 60 oder 70 Jahre, einen ausgepägten Tremor, eine auffällige Gangunsicherheit und nicht selten zusätzlich eine Demenzerkrankung entwickelten. Heute weiß man, dass diese Symptome mit der Prämutation des FMR1-Gens im Zusammenhang stehen und - seltener - auch ältere Anlageträgerinnen treffen können.

Diese progrediente, neurodegenerative Erkrankung heißt FXTAS (fragile-X-associated tremor/ataxia syndrom). Zu den ersten Symptomen der Erkrankung gehören laut New Scientist Schwierigkeiten beim Schreiben, bei der Benutzung des Bestecks, beim Einschenken von Getränken und beim Gehen. Dazu kommen Verluste beim Kurzzeitgedächtnis und Ängstlichkeit. Studien haben inzwischen gezeigt, dass bereits fast 40 % der über 60 jährigen männlichen Prämutationsträger von FXTAS betroffen sind; die Wahrscheinlichkeit zu erkranken, steigt mit zunehmendem Alter. Das MGZ (Medizinisch Genetisches Zentrum) in München macht folgende Angaben bezüglich der Erkrankungshäufigkeit von Männern mit Prämutation, in Abhängigkeit von ihrem Alter:

"Männliche Prämutationsträger erkranken mit einer Wahrscheinlichkeit von 17% zwischen dem 50.-59. Lebensjahr (LJ), mit 38% zwischen dem 60.-69. LJ, mit 47% zwischen dem 70.-79. LJ und mit 75% nach dem 79. LJ".

Was die biochemischen Vorgänge und das klinische Bild betrifft, ist FXTAS klar vom Fragilen-X-Syndrom zu unterscheiden. Menschen mit Vollmutation, deren Proteinbildung im FMR1-Gen deutlich reduziert oder völlig abgeschaltet ist, können nicht an FXTAS erkranken. Die aktuelle Forschung geht derzeit davon aus, dass FXTAS eine der häufigsten Ursachen für Zittern und Gleichgewichtsschwierigkeiten bei Erwachsenen sein dürfte, die zugleich kaum diagnostiziert wird. Es ist noch nicht endgültig erforscht, wie genau die Prämutation des FMR1-Gens die Krankheit verursacht. Erste Untersuchungen von Gewebeproben von FXTAS Patienten zeigten Ansammlungen von anormalem zellulären Material in Zellkernen der Hirnrinde und des Gehirnstammes. In den USA laufen derzeit intensive Studien mit Prämutationsträgern mit dem Ziel, die genetischen und physiologischen Prozesse, die zur Erkrankung führen, besser verstehen und behandeln zu können. Bislang können Symptome mit Parkinson- oder Alzheimermedikamenten teilweise gemildert werden. In Deutschland können betroffene Männer und Frauen gut informierte Neurologen diesbezüglich konsultieren oder sich an das neu entstehende Netzwerk Fragiles-X-Syndrom in Tübingen wenden: http://www.medizin.uni-tuebingen.de/Studierende/Kliniken/Frauenklinik/Netzwerk+Fragiles_X+Syndrom+(frax)-p-13652.html

 

Vorzeitige Menopause (FXPOI)

Trägerinnen der Prämutation haben im Vergleich zu anderen Frauen ein deutlich erhöhtes Risiko für eine vorzeitigen Menopause.

Ca. 20 % (so die Angaben in der gängigen Literatur; die Angaben schwanken zwischen 16% und 25%) der Frauen mit FXS-Prämutation haben diese vorzeitige Ovarialinsuffizienz. Von "vorzeitig" spricht man, wenn die Frau noch unter 40 Jahren ist. Diese im Zusammenhang mit der Prämutation stehende vorzeitige Menopause kann Frauen indes bereits um das 30. Lebensjahr treffen, und zwar statistisch deutlich häufiger als in der "Normalpopulation", wo etwa 2 % der Frauen davon betroffen sind.

Die Angaben, die man zum Thema FXPOI (Fragile-X associated Primary Ovarian Insufficiency, also vorzeitige Ovarialinsuffizienz) findet, sind nicht einheitlich.

 

Randi Hagerman machte auf dem Jahreskongress 2006 folgende Angaben:

  • Ungefähr 20 % der Frauen mit Prämutation haben FXPOI, weitere 23 % haben ihre Menopause bis zum 45. Lebensjahr.
  • Frauen mit 59-79 Repeats haben ihre Menopause durchschnittlich 2,5 Jahre früher als Frauen ohne Prämutation. Frauen mit mehr als 80 Repeats haben ihre Menopause im Schnitt noch 4 Jahre früher als diejenigen mit 59-79 Repeats.

Hagerman bezog sich bei ihren Ausführungen auf Sullivan u.a. (2005).
Demnach scheint es also statistisch einen Zusammenhang zwischen FXPOI und der Anzahl der CGG-Repeats zu geben. Aber diese Zahlen (Menopause 2,5 bis 6 Jahre vor anderen Frauen) bezeichnen ja nicht unbedingt die deutlich vor dem 40. Lebensjahr liegende Menopause - manche Prämutationsträgerinnen erleben ihre Menopause um 10 bis 20 Jahre verfrüht. 

Die Vermutung liegt nahe, dass es hierbei - genau wie bei der Frage nach dem Grad der Betroffenheit von Frauen mit Vollmutation - entscheidend ist, zu welchem Prozentsatz die zufällige Aktivierung bzw. Inaktivierung des prämutierten bzw. des gesunden X-Chromosoms in den Zellen der Frau stattgefunden hat.

Dass die Angaben über den Zusammenhang zwischen einer vorzeitigen Menopause und der Höhe der Prämutation einer Frau sich jedoch teilweise widersprechen, zeigt eine Veröffentlichung des Kinderwunschzentrums Wiesbaden mit einer von Hagerman abweichenden Aussage, allerdings ohne Angabe von Quellen. Hier wird behauptet: "Bei dieser Prämutation" ist der "Zusammenhang mit dem POF (POF ist eine ältere Abkürzung, gemeint ist das gleiche wie bei FXPOI) [...] nicht linear; Prämutationen mit einer mittleren Anzahl (80) von Repeats bergen das höchste Risiko für das vorzeitige Versiegen der Ovarialfunktion." http://www.kinderwunschzentrumwiesbaden....s/Symposium.pdf

Eine Einschätzung des persönlichen Risikos einer Frau, an FXPOI zu erkranken, ist nach derzeitigem Kenntnisstand der Wissenschaft also vermutlich nicht möglich, die vorhandenen Daten sprechen jedoch dafür, dass von einer familiären Häufung auszugehen ist.

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